Как исследование фазы 3 авекситида может трансформировать терапию антагонистами ГПП-1
Компания Amylyx Pharmaceuticals, Inc. представила дизайн своего важнейшего клинического исследования фазы 3 LUCIDITY, в котором основное внимание уделяется авекситиду, новаторскому рецептору глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) антагонист. Этот исследуемый препарат предназначен для лечения постбариатрической гипогликемии (ПБГ). Основной целью исследования, согласованной с FDA, является оценка снижения гипогликемических событий. Критерии включения и исключения исследования будут точно соответствовать критериям предыдущих исследований фазы 2. Amylyx ожидает начала исследования в начале 2025 года, набор участников, как ожидается, завершится в конце того же года, а предварительные результаты прогнозируются на 2026 год. Джошуа Коэн и Джастин Кли, содиректора Amylyx, выразили свой энтузиазм по поводу продвижения авекситида в фазу 3, подчеркнув его потенциал как первой одобренной терапии для пациентов с ПБГ. Они отметили, что данные пяти предыдущих клинических испытаний неизменно подтверждают эффективность авекситида в лечении ПБГ. Исследование LUCIDITY будет комплексным многоцентровым исследованием, в котором примут участие около 20 центров в США. Около 75 участников будут случайным образом распределены в соотношении 3:2 для получения 90 мг авекситида или плацебо, вводимого подкожно один раз в день. Структура исследования включает трехнедельный подготовительный период, за которым следует 16-недельная фаза двойного слепого лечения. Участники, завершившие эту фазу, будут иметь возможность войти в 32-недельное открытое продление. Первичный показатель эффективности испытания будет оценивать снижение гипогликемических событий уровня 2 и уровня 3 в течение 16 недель, а также оценки безопасности и переносимости. Доктор Камиль Л. Бедросян, главный врач Amylyx, объяснила, что считается, что PBH возникает из-за чрезмерной реакции GLP-1, что приводит к постоянным и изнурительным гипогликемическим эпизодам. Авекситид разработан для противодействия этому путем связывания с рецепторами GLP-1, тем самым смягчая гипогликемию за счет снижения секреции инсулина и стабилизации уровня глюкозы в крови. Препарат получил от FDA статус прорывной терапии и орфанного препарата. Доктор Бедросян подчеркнул соответствие дизайна исследования фазы 3 предыдущим исследованиям и выразил уверенность в способности LUCIDITY продемонстрировать значительный эффект лечения. Дизайн исследования LUCIDITY основан на данных пяти предыдущих клинических испытаний авекситида у пациентов с PBH, которые последовательно демонстрировали дозозависимые эффекты. Эти испытания включали исследование фазы 1, испытания с однократной и многократной возрастающей дозой и два испытания фазы 2:
- Исследование фазы 2 PREVENT, 28-дневное рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное исследование с 18 участниками, продемонстрировало значительное снижение гипогликемических событий уровня 2 и 3 у пациентов с PBH после операции RYGB. Первичная конечная точка показала улучшение самых низких уровней глюкозы после еды, с 21% и 26% увеличением среднего надира глюкозы в плазме для дозировки 30 мг два раза в день и 60 мг один раз в день соответственно.
- Фаза 2b, 28-дневное, открытое, инициированное исследователем перекрестное исследование с 16 участниками показало, что 90 мг один раз в день и 45 мг два раза в день авекситида значительно снизили гипогликемические события у пациентов после RYGB и других операций на верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Доза 90 мг один раз в день, запланированная для оценки в LUCIDITY, привела к 53% снижению уровня 2 и 66% снижению уровня 3 гипогликемических событий.
Во всех клинических испытаниях авекситид продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и в целом хорошо переносился. Amylyx планирует представить дизайн исследования LUCIDITY на Всемирном конгрессе по резистентности к инсулину, диабету и Сердечно-сосудистые заболевания (WCIRDC) в Лос-Анджелесе, 12–14 декабря 2024 г.
Комментарий обозревателя SuppBase Элис Уинтерс:
Объявление Amylyx Pharmaceuticals о проведении исследования LUCIDITY Phase 3 для авекситида знаменует собой важную веху в стремлении к решению проблемы постбариатрической гипогликемии (ПБГ), состояния, которое долгое время игнорировалось в более широком обсуждении результатов бариатрической хирургии. По мере того, как мы углубляемся в это развитие, несколько аспектов заслуживают нашего внимания и критического анализа. Во-первых, заслуживает внимания инновационный подход использования антагониста рецептора GLP-1 для PBH. В то время как агонисты GLP-1 произвели фурор на рынках диабета и снижения веса, авекситид использует противоположный подход, блокируя рецепторы GLP-1. Эта контринтуитивная стратегия подчеркивает сложную и иногда парадоксальную природу метаболических нарушений. Это напоминание о том, что в области эндокринологии больше не всегда значит лучше, и ключевым моментом является баланс. Согласованность результатов в пяти клинических испытаниях, включая два исследования фазы 2, обнадеживает. Сообщаемое 53%-ное снижение гипогликемических событий уровня 2 и 66%-ное снижение гипогликемических событий уровня 3 при дозе 90 мг один раз в день особенно впечатляет. Однако мы должны подходить к этим результатам с осторожным оптимизмом. Испытания фазы 2, хотя и многообещающие, часто показывают более драматичные эффекты, чем более крупные исследования фазы 3. Настоящим испытанием станет то, можно ли воспроизвести эти результаты в более крупной, более разнообразной популяции испытания LUCIDITY. Сам дизайн исследования заслуживает пристального внимания. Решение использовать соотношение рандомизации 3:2 в пользу группы лечения интересно. Хотя это может помочь с набором, увеличивая шансы на получение активного лечения, это может потенциально повлиять на статистическую мощность исследования. 16-недельный период лечения кажется подходящим для оценки эффективности, но долгосрочные данные по безопасности будут иметь решающее значение для состояния, которое может потребовать хронического лечения. Говоря о безопасности, профиль «в целом хорошо переносится», о котором сообщалось до сих пор, является многообещающим, но неопределенным. По мере перехода к фазе 3, более подробный профиль безопасности будет иметь важное значение. Учитывая, что авекситид противодействует системе (GLP-1), которая играет множественную роль в метаболизме, мы должны быть бдительны в отношении неожиданных метаболических или желудочно-кишечных побочных эффектов. Рыночный потенциал авекситида интригует. С ростом популярности бариатрических операций, в частности желудочного шунтирования по Ру, частота ПБГ, вероятно, увеличится. Однако точная распространенность ПБГ все еще обсуждается, и оценки сильно различаются. Эта неопределенность может создать проблемы при определении размера рынка и, следовательно, в стратегиях ценообразования и возмещения. В более широкой перспективе авекситид представляет собой растущую тенденцию разработки методов лечения осложнений лечения ожирения, а не только самого ожирения. Это отражает зрелое понимание ожирения как сложного хронического состояния с многогранными потребностями в лечении. Наконец, хотя фокус на уменьшении симптомов имеет решающее значение, будущие исследования должны также изучить, оказывает ли долгосрочное использование авекситида какое-либо влияние на метаболические преимущества бариатрической хирургии. Влияет ли блокирование сигнализации GLP-1 на поддержание веса или гомеостаз глюкозы у этих пациентов с течением времени? В заключение следует сказать, что исследование LUCIDITY для авекситида является долгожданным достижением в решении неудовлетворенной потребности пациентов с ПБГ. Его новый механизм и многообещающие ранние результаты делают его соединением, за которым следует внимательно следить. Однако, как и в случае с любой новой терапией, особенно нацеленной на сложный метаболический путь, мы должны сбалансировать энтузиазм со строгим контролем эффективности, безопасности и долгосрочных результатов. Результаты исследования LUCIDITY не только будут иметь решающее значение для будущего авекситида, но и могут предоставить ценную информацию о сложных метаболических изменениях после бариатрической операции.
